Электровоз 2ЭС5С спроектирован на основе 2ЭС5К и отличается от него применением более мощных асинхронных тяговых двигателей вместо традиционных коллекторных, а также соответствующих им тяговых преобразователей. Первоначально проект 2ЭС5С разрабатывался с 2015 года на основе электровозов 2ЭС5 «Скиф», которые несмотря на схожесть в обозначении с электровозами ЭС5К имеют принципиально иную конструкцию кузова, разработанную совместно с французской компанией Alstom. Электровоз 2ЭС5С в первоначальном варианте являлся новым представителем линейки «Скифов» и должен был иметь аналогичную конструкцию механической части, отличаясь от 2ЭС5 только применением отечественного преобразующего и тягового электрооборудования вместо более дорогостоящего импортного при сохранении всех технических характеристик.

Однако впоследствии в целях удешевления производства проект был кардинально изменён, и за основу конструкции вместо более современного «Скифа» был взят кузов электровоза «Ермак», подвергшийся ряду незначительных изменений, таких как немного утопленный низ лобовой части и отсутствие боковых окон у машинного отделения. На электровозе применены производимые в России тяговые электродвигатели, тяговый преобразователь, тяговый трансформатор, вспомогательный привод, компрессорное оборудование и оборудование системы управления. Интерьер кабины и столешница пульта управления электровоза 2ЭС5С схож с пультом электровозов 2ЭС5К, однако органы управления на нём по конструкции и расположению близки к электровозу 2ЭС5.

В конце 2017 года Новочеркасский завод построил по такому (новому) проекту первый электровоз серии под номером 001, который в течение первой половины 2018 года находился на заводе и проходил наладку. В июне того же года электровоз вышел из ворот завода и был отправлен на закрытую презентацию на Брянский машиностроительный завод. Начало 2019 года проходил испытания на базе АО «ВНИИЖТ» в Щербинке

Опытная эксплуатация в течение года двух электровозов 2ЭС5 на базе асинхронного привода с грузовыми поездами на участке Тайшет — Вихоревка — Северобайкальск показала, что удельный расход электроэнергии на тягу поездов у этих электровозов выше на 15—20%, чем в таких же условиях у электровозов 2ЭС5К на базе коллекторного привода.